Neurología

Alzheimer: Fisiopatologia

Estructura y función afectada
El cuadro clínico de la EA está caracterizado por un trastorno cognitivo progresivo (que comienza entre los 40-90 años) inicialmente leve, con problemas de la memoria y que conduce al deterioro global de la persona (tanto psíquico como físico) con gran incapacidad. El daño estructural y por ende funcional en la EA aparece por excesivo número de placas seniles y ovillos neurofibrilares que se dispersan por todo el cerebro, pero particularmente las que afectan bilateralmente a las neuronas del sistema colinérgico del cerebro anterior, a las del hipocampo y a las de la amígdala. Tal daño acumulado por años, va deteriorando la capacidad mnésica y ello determina los cuadros cognitivos iniciales y la demencia e incapacidad física final, que culmina en la muerte del individuo.

Placas seniles
Dos son los hallazgos microscópicos que permitieron a Alzheimer caracterizar la enfermedad que lleva su nombre: las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. Las placas son depósitos de una proteína insoluble llamada b-amiloide (bA) que actúa como centro de degeneración neuronal, puesto que engloba y distorsiona progresivamente a los elementos nobles, somas y prolongaciones neuronales (axones y dendritas) o neuritas. Estas placas se encuentran en las estructuras intracerebrales involucradas en la memoria y el control emocional, la amígdala, el hipocampo y los núcleos basales colinérgicos del cerebro anterior.

Ovillos neurofibrilares
Estos ovillos están conformados por una proteína del citoesqueleto modificada (la proteína Tau) y distorsionan la arquitectura de los neurotúbulos y microfilamentos a tal punto de impedir el flujo axonal. Tanto las placas como los ovillos no son exclusivos de la EA, pues es común que un cerebro senil también contenga placas y ovillos aunque en cantidad inferior. Por lo tanto la distinción entre EA y envejecimiento normal es una cuestión cuantitativa más que cualitativa y de aparición a edad más temprana. Además de las placas y los ovillos se observan amiloide perivascular y depósitos de lipofuscina.

La TEORIA INFLAMATORIA indica que el núcleo es un centro flogógeno que atrae microglia y que se autoperpetúa por más depósito, liberación de mediadores y radicales libres del oxígeno. Estos a su vez dañan las neuronas vecinas y éstas responden generando neuritas anómalas. Finalmente, la muerte neuronal agranda la placa hacia afuera y cierra el círculo atrayendo más microglia y astrocitos reactivos.

La TEORIA NEUROTOXICA indica que además del bA-42, la forma soluble bA-40 puede actuar favoreciendo la entrada de calcio de manera desmedida y ello desencadena la excitotoxicidad neuronal característica. Probablemente este mecanismo actúe sinérgicamente con el anterior para producir necrosis.

La TEORIA APOPTOTICA indica que el resto de bAPP que queda en la membrana reduce constitutivamente los niveles de AMPc y ello desencadena la apoptosis (mecanismos de daño del citoesqueleto). Los ovillos neurofibrilares se forman por una variante de la proteína Tau del citoesqueleto. Esta variante altamente fosforilada altera por precipitación intracelular a nivel axónico o dendrítico toda la estructura y función del terminal nervioso. En suma, las neuronas tienden a retrotraerse y eso conmina la apoptosis.

Dentro de las teorías más aceptadas en la actualidad sobre el origen de la EA, se encuentran la teoría inflamatoria (según la cual la enfermedad es resultado del daño del parénquima noble por una reacción glial inflamatoria) y la neurotóxica (según ella, la enfermedad es resultado del daño por agentes neurotóxicos). Se acepta que la EA sería el resultado de la suma de ambas.

1-El metabolismo de la proteina precursora del b-amiloide (APP) es central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

2-Los fragmentos solubles son resultado de la accción de la b-secretasa sobre la APP y pueden tener 40 ó 42 aminoácidos (bA-40 y bA-42).

3-En condiciones patológicas, los fragmentos bA-42 tienden a agregarse en conformación de lámina beta (bA-insoluble).

4- Esto también contribuye a la formación de placas seniles, constituidas por ovillos neurofibrilares rodeados de un retículo de prolongaciones degeneradas, astrocitos y células de la microglia y muertas.

5- Por otro lado, el bA-insoluble activa la cascada del complemento.

6- Este a su vez, estimula a las células de la microglia.

7- La microglia contribuye a la inflamación.

8- En cambio el bA-40 puede ser neurotóxico debido a su capacidad de activar los canales de Ca2+ unidos a los receptores de los aminoácidos exitatorios.

9- Las neuronas afectadas sufren la desestabilización del citoesqueleto.

10- Esto se debe a la formación de filamentos helicoidales de la proteína Tau hiperfosforilada (proteína asociada a los microfilamentos).

11- Estas estructuras se agregan formando ovillos neurofibrilares. Estos ovillos determinan la formación de neuritas distróficas centro de la placa amiloide. Como consecuencia se pierden neuronas corticales que comprometen los circuitos locales y distantes.

12- Los ovillos neurofibrilares también impiden la incorporación de factores neurotróficos (NGF) que desencadena la degeneración retrógrada de las neuronas colinérgicas, exacerbando la EA.

13- La colina es fundamental para el recambio de los lípidos de membrana y la síntesis de acetilcolina. El menoscabo en su incorporación a las neuronas genera el autocanibalismo.

14- Por último, la estimulación de los receptores de membrana de la acetilcolina (M1 y M3) genera la fosforilación del APP y promueve una vía no amiloidogénica, resultado de la acción de la alfa-secretasa sobre el sustrato fosforilado. Ello frena un ciclo de retroalimentación positiva, que conduce a la EA. Por consiguiente, la falta de acetilcolina deja sin efecto este freno.